Discinesia tardia, intoxicação por lítio, síndrome serotoninérgica e síndrome neuroléptica maligna

Neste artigo, veremos a segunda parte da série sobre síndromes medicamentosas psiquiátricas. A primeira parte tratou de distonia aguda, acatisia e parkinsonismo induzido por fármaco.

Discinesia tardia

Definição e apresentação

Movimentos involuntários, repetitivos e sem propósito, com predomínio na região orofacial e possibilidade de acometer qualquer segmento corporal. As manifestações típicas são estalar de lábios, protrusão de língua e movimentos mandibulares, com possível envolvimento de membros (movimentos coreiformes), tronco (balanço e torção) e musculatura respiratória.

Epidemiologia

A prevalência global em usuários de antipsicóticos é de 25,3% (IC 95% 22,7% a 28,1%), com diferença clara entre gerações: 30,0% com antipsicóticos de primeira geração e 20,7% com os de segunda geração, em meta-análise de 41 estudos e 11.493 pacientes.

A incidência anual, medida em ensaios clínicos randomizados de comparação direta, é de 6,5% (IC 95% 5,3% a 7,8%) com antipsicóticos de primeira geração e 2,6% (IC 95% 2,0% a 3,1%) com os de segunda geração, em meta-análise de 57 ensaios.

Em idosos em uso de antipsicótico de primeira geração o cenário é bem pior, com incidência anual acima de 20% e taxas cumulativas de aproximadamente 25% em 1 ano, 34% em 2 anos e 53% em 3 anos.

Fatores de risco

Idade avançada, sexo feminino, transtornos afetivos, diabetes mellitus, história prévia de sintomas extrapiramidais e exposição cumulativa ao fármaco.

As duas armadilhas de manejo

Anticolinérgico piora. Este ponto é contraintuitivo justamente porque o mesmo fármaco resolve a distonia aguda em minutos. A benzatropina e os demais antiparkinsonianos anticolinérgicos podem agravar os sintomas da discinesia tardia em vez de reduzi-los, e a condição figura como contraindicação ao uso desses agentes.

Suspensão abrupta piora antes de melhorar. O quadro persiste ou se agrava após a descontinuação do agente causador, e a retirada súbita pode produzir a chamada discinesia de retirada. O instinto clínico de cortar o remédio de uma vez produz, no curto prazo, exatamente o oposto do resultado esperado.

Tratamento

A conduta inicial é reduzir a dose ou substituir por antipsicótico de menor risco. O tratamento específico se faz com inibidores da VMAT2, com melhora clinicamente relevante em aproximadamente 40% a 60% dos pacientes:

• Tetrabenazina: 12,5 a 100 mg ao dia.
• Deutetrabenazina: posologia em duas tomadas diárias, com melhor tolerabilidade.
• Valbenazina: tomada única diária, com perfil favorável de efeitos adversos.

No Brasil, a deutetrabenazina (Austedo, Teva) obteve registro na Anvisa em outubro de 2021 para coreia associada à doença de Huntington, e teve a indicação ampliada para discinesia tardia em adultos em novembro de 2021.

Prognóstico

Este é o ponto que separa a discinesia tardia das demais síndromes desta série. O quadro motor pode persistir mesmo após a retirada do fármaco, o que faz da prevenção e do reconhecimento precoce as únicas estratégias verdadeiramente eficazes.

Intoxicação por lítio

Faixa terapêutica e formas de intoxicação

A litemia terapêutica situa-se entre 0,6 e 1,2 mEq/L. A intoxicação se apresenta em três padrões, e a distinção tem valor prognóstico:

1. Aguda, em paciente virgem de lítio
2. Aguda sobre crônica, com superdosagem em usuário crônico
3. Crônica, por sobremedicação, associada à toxicidade mais grave

Gradação de gravidade

Vale atenção a essa gradação, porque ela é o que impede o erro descrito adiante na seção de armadilhas. Sonolência, tremor e ataxia entram como quadro leve, e não como o rebaixamento de consciência que aciona o critério mais forte de diálise.

Fatores precipitantes

Reduzem a excreção renal do lítio: vômitos, diarreia, doença febril, desidratação, sudorese excessiva, dieta hipossódica e insuficiência cardíaca. Entre os fármacos e condições, destacam-se diuréticos, insuficiência renal e drogas que reduzem a taxa de filtração glomerular.

Na prática, o cenário mais frequente em prova e em ambulatório é o paciente estável há anos que recebe uma prescrição nova de tiazídico, anti-inflamatório não esteroidal ou inibidor do sistema renina-angiotensina.

Indicações de tratamento extracorpóreo (EXTRIP)

A hemodiálise intermitente é a modalidade preferencial, com terapia de substituição renal contínua como alternativa aceitável quando a hemodiálise não estiver disponível. Após a interrupção, são necessárias dosagens seriadas de lítio ao longo de 12 horas para decidir sobre sessões adicionais.

Descontaminação

O lítio não adere de forma eficaz ao carvão ativado, que pode ser usado apenas quando há suspeita de coingestão de outras substâncias. Para preparações de liberação prolongada, a irrigação intestinal é a opção descrita; para formulações de liberação imediata, a lavagem gástrica.

Efeitos crônicos

O lítio é a causa mais comum de diabetes insipidus nefrogênico induzido por fármaco [6]. Também produz hipotireoidismo por inibição da síntese e da liberação hormonal.

SILENT

A Síndrome de Neurotoxicidade Irreversível Induzida pelo Lítio (SILENT) reúne sintomas neurológicos que persistem por pelo menos dois meses após a suspensão do lítio, sem outra causa que os explique. O predomínio é cerebelar, com ataxia de marcha como achado mais consistente e mais incapacitante, acompanhada de nistagmo, e com sintomas extrapiramidais, disartria e disfunção cognitiva frequentemente associados.

O ponto relevante é que a síndrome é considerada prevenível e, uma vez instalada, permanente. Esse é o principal argumento clínico contra postergar a remoção do lítio no paciente sintomático.

Síndrome serotoninérgica

Tempo de instalação

Aproximadamente 60% dos pacientes se apresentam nas primeiras 6 horas após o início da medicação, a superdosagem ou a mudança de dose. Outra fonte descreve a maioria dos casos entre 6 e 24 horas após a modificação do esquema. O quadro pode começar em minutos.

Espectro de gravidade

Leve: paciente afebril, com taquicardia, tremor, calafrios, diaforese, midríase e hiperreflexia.

Moderado: taquicardia, hipertensão, temperatura em torno de 40 °C, midríase, ruídos hidroaéreos hiperativos, diaforese e hiperreflexia com clônus mais evidentes em membros inferiores.

Grave: hipertensão e taquicardia graves com possível deterioração para choque, delirium agitado, rigidez muscular e temperatura acima de 41,1 °C. Podem ocorrer acidose metabólica, rabdomiólise, convulsões e coagulação intravascular disseminada.

Critérios de Hunter

Os critérios de Hunter são mais simples, mais sensíveis (84% contra 75%) e mais específicos (97% contra 96%) do que os critérios originais de Sternbach. O clônus, em suas três formas, é o achado mais importante para estabelecer o diagnóstico.

Em paciente exposto a agente serotoninérgico nas últimas cinco semanas, basta um dos seguintes:

1. Clônus espontâneo
2. Clônus induzível com agitação ou diaforese
3. Clônus ocular com agitação ou diaforese
4. Tremor com hiperreflexia
5. Hipertonia com temperatura acima de 38 °C e clônus ocular ou induzível

Agentes implicados

Antidepressivos ISRS, trazodona, nefazodona, buspirona, clomipramina e venlafaxina. Inibidores da MAO. Opioides como meperidina, fentanil, tramadol e pentazocina. Dextrometorfano. Triptanos. Antieméticos como ondansetrona, granisetrona e metoclopramida. Linezolida, por atividade inibidora da MAO, e ritonavir, por inibição da CYP3A4. MDMA e LSD. Erva-de-são-joão, ginseng e triptofano.

Uma dose terapêutica única de ISRS já foi capaz de causar a síndrome, e interações envolvendo inibidores da CYP2D6 e da CYP3A4 amplificam o risco.

Tratamento

Suspender os agentes serotoninérgicos, oferecer suporte e usar benzodiazepínico para agitação e rigidez. A ciproeptadina é a terapia recomendada, com a ressalva de que sua eficácia não foi rigorosamente estabelecida:

• Dose inicial de 12 mg.
• 2 mg a cada 2 horas enquanto os sintomas persistirem.
• Manutenção de 8 mg a cada 6 horas.
• A faixa de 12 a 32 mg em 24 horas ocupa 85% a 95% dos receptores de serotonina.

A ciproeptadina existe apenas em formulação oral, e os comprimidos podem ser triturados e administrados por sonda nasogástrica. Em casos graves, a clorpromazina 50 a 100 mg por via intramuscular é alternativa parenteral descrita.

O que não usar

Bromocriptina e dantroleno não são terapias úteis na síndrome serotoninérgica. Mais do que inúteis, são perigosas no cenário de diagnóstico trocado: a bromocriptina já foi implicada no desenvolvimento da própria síndrome serotoninérgica, e seu uso em paciente com diagnóstico equivocado de síndrome neuroléptica maligna pode agravar os sinais serotoninérgicos.

O propranolol também não é recomendado, por risco de hipotensão e choque em paciente com instabilidade autonômica.

Síndrome neuroléptica maligna

Epidemiologia e tempo de instalação

A incidência varia de 0,01% a 3,2% dos pacientes em uso de neurolépticos. A mortalidade já ultrapassou 30% e hoje está abaixo de 10% com reconhecimento precoce e cuidado adequado.

Quanto ao momento de aparecimento após a introdução do antipsicótico, 16% se desenvolvem em 24 horas, 66% na primeira semana e praticamente todos dentro de 30 dias. Os sintomas se instalam ao longo de 1 a 3 dias.

Quadro clínico

A tétrade característica reúne febre, rigidez muscular, alteração do estado mental e instabilidade autonômica. A rigidez é descrita como “em cano de chumbo”, generalizada a todos os grupos musculares, com bradirreflexia associada.

Laboratório

Elevação de creatinofosfoquinase proporcional à gravidade, com valores frequentemente acima de 1.000 U/L. Leucocitose com contagem entre 10.000 e 40.000/mm³, com desvio à esquerda.

Causa menos lembrada

A retirada abrupta de fármacos dopaminérgicos, como levodopa e amantadina, é causa menos comum e clinicamente importante. O cenário típico é o paciente com doença de Parkinson internado por outro motivo, cuja medicação habitual é suspensa.

Tratamento

Suspender o agente causador e instituir suporte agressivo, com resfriamento e hidratação. Casos leves demandam suporte; casos graves justificam intervenção com dantroleno, agentes dopaminérgicos ou eletroconvulsoterapia.

Doses descritas na literatura de terapia intensiva:

• Dantroleno: 1 mg/kg IV, repetível a cada 6 a 8 horas, máximo de 10 mg/kg/dia
• Bromocriptina: 2,5 mg VO a cada 8 horas, com titulação até 5 a 10 mg a cada 6 a 8 horas, máximo de 40 mg/dia; manter por 10 dias após a resolução e retirar de forma gradual
• Amantadina: 100 mg duas vezes ao dia, até 200 mg duas vezes ao dia, com ajuste para função renal
• Lorazepam: 2 mg IV a cada 8 horas

A eletroconvulsoterapia é recomendada quando a abordagem farmacológica falha.

Recuperação

A recuperação completa ocorre em 2 a 14 dias na maioria dos casos. A média descrita é de 7 a 10 dias após a suspensão do fármaco, com 63% recuperados em uma semana e quase todos em 30 dias.

Nota diagnóstica relevante: o DSM-5 e o DSM-5-TR retiraram os critérios formais para o diagnóstico de síndrome neuroléptica maligna [13]. O diagnóstico permanece clínico, apoiado no contexto farmacológico.

Tabela comparativa: as duas hipertermias

A síntese proposta por Boyer e Shannon é a formulação mais útil à beira do leito: antagonistas dopaminérgicos produzem bradicinesia, agonistas serotoninérgicos produzem hipercinesia.

O terceiro diferencial

A hipertermia maligna entra no diagnóstico diferencial e se distingue por instalação mais rápida que a da síndrome neuroléptica maligna e por gatilho anestésico, tipicamente agentes inalatórios ou succinilcolina.

Armadilhas clínicas

1. Tratar discinesia tardia com anticolinérgico. O mesmo biperideno que resolve a distonia aguda em minutos agrava a discinesia tardia. A diferença de conduta entre as duas síndromes é total, ainda que ambas sejam extrapiramidais e causadas pelas mesmas drogas.

2. Suspender o antipsicótico de uma vez na discinesia tardia. A retirada abrupta desmascara os movimentos. A redução deve ser gradual e acompanhada de substituição por agente de menor risco.

3. Indicar hemodiálise no lítio apenas pelo número. Convulsão, rebaixamento importante de consciência e arritmia ameaçadora à vida indicam o procedimento independentemente da litemia.

4. Fazer o caminho inverso e acionar o critério forte na intoxicação leve. Náusea, vômitos, letargia, tremor e fadiga correspondem a intoxicação leve na própria gradação da literatura. Confusão significativa entra apenas como sugestão fraca no EXTRIP. A leitura correta do critério exige gravidade real do rebaixamento.

5. Usar bromocriptina ou dantroleno em síndrome serotoninérgica. Não são úteis, e a bromocriptina pode agravar o quadro serotoninérgico. É o erro que decorre diretamente de trocar as duas hipertermias.

6. Esquecer a retirada de dopaminérgico como causa de síndrome neuroléptica maligna. O paciente parkinsoniano internado que teve a levodopa suspensa pode desenvolver o quadro sem nunca ter recebido antipsicótico.

Pontos de maior rendimento para prova

• Velocidade de instalação e reflexo patelar resolvem a maioria das questões que confrontam serotoninérgica e neuroléptica maligna;
• Clônus é o achado mais importante para o diagnóstico de síndrome serotoninérgica;
• Clônus espontâneo isolado já fecha os critérios de Hunter em paciente exposto;
• Anticolinérgico melhora distonia aguda e piora discinesia tardia;
• Diuréticos e drogas que reduzem a filtração glomerular são os gatilhos de intoxicação por lítio em usuário crônico estável; na prática, tiazídicos, AINEs e inibidores do sistema renina-angiotensina;
• Carvão ativado não adsorve lítio;
• A retirada de dopaminérgico causa síndrome neuroléptica maligna.

Referências

1. Tardive Dyskinesia. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448207/

2. Carbon M, Kane JM, Leucht S, Correll CU. Tardive dyskinesia risk with first- and second-generation antipsychotics in comparative randomized controlled trials: a meta-analysis. World Psychiatry. 2018;17(3):330-340. doi:10.1002/wps.20579

3. Carbon M, Hsieh CH, Kane JM, Correll CU. Tardive Dyskinesia Prevalence in the Period of Second-Generation Antipsychotic Use: A Meta-Analysis. Journal of Clinical Psychiatry. 2017;78(3):e264-e278. doi:10.4088/JCP.16r10832

4. Benztropine. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560633/

5. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Austedo (deutetrabenazina): novo registro. Registro nº 155730058, publicação no DOU em 18/10/2021 (coreia da doença de Huntington). Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/novos-medicamentos-e-indicacoes/austedo-r-deutetrabenazina-novo-registro · Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Austedo (deutetrabenazina): nova indicação. Publicação no DOU em 03/11/2021 (discinesia tardia em adultos). Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/novos-medicamentos-e-indicacoes/austedo-r-deutetrabenzina-nova-indicacao

6. Lithium Toxicity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499992/

7. Decker BS, Goldfarb DS, Dargan PI, et al. Extracorporeal Treatment for Lithium Poisoning: Systematic Review and Recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2015;10(5):875-887. Recomendações consolidadas disponíveis em: https://www.extrip-workgroup.org/lithium

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9. Dunkley EJC, Isbister GK, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM. 2003;96(9):635-642. doi:10.1093/qjmed/hcg109

10. Ables AZ, Nagubilli R. Prevention, Diagnosis, and Management of Serotonin Syndrome. American Family Physician. 2010;81(9):1139-1142. Disponível em: https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2010/0501/p1139.html

11. Neuroleptic Malignant Syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482282/

12. Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Neuroleptic Malignant Syndrome. American Journal of Psychiatry. 2007;164(6):870-876. doi:10.1176/ajp.2007.164.6.870

13. Farkas J. Neuroleptic Malignant Syndrome. The Internet Book of Critical Care (EMCrit). Disponível em: https://emcrit.org/ibcc/nms/

14. Adityanjee, Munshi KR, Thampy A. The syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity. Clinical Neuropharmacology. 2005;28(1):38-49.

Este texto tem finalidade educacional e não substitui a avaliação individualizada do paciente nem a consulta às bulas e diretrizes vigentes. Doses devem ser conferidas na bula do produto disponível no seu serviço.

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